酶工程技術(shù)、生物轉(zhuǎn)化技術(shù)、優(yōu)化復配技術(shù)、合成生物學技術(shù)以及結(jié)構(gòu)生物學技術(shù)等多種技術(shù)的使用，有望增加瀕危藥材代用品研究的成功率，研發(fā)出與天然瀕危藥材有效成分種類、組分、含量一致，療效等同的人工代用品。

數(shù)據(jù)顯示，人工麝香替代天然麝香已應(yīng)用于431種中成藥，相當于少獵殺超過5600萬頭麝。“人工麝香研制及其產(chǎn)業(yè)化”也因此獲得2015年度國家科技進步一等獎。

“我們正在與清華大學團隊合作，利用新的技術(shù)解碼羚羊角上的硬角蛋白結(jié)構(gòu)。”在不久前召開的香山科學會議上，人工麝香項目參與者之一、中國醫(yī)學科學院藥物研究所副所長庾石山帶來了他們的科研新消息。科技日報記者獨家獲悉，團隊正在研制與野生羚羊角有著等同療效的人工羚羊角，目前已經(jīng)在硬角蛋白這一關(guān)鍵蛋白的高效綠色制造和羚羊角的組方重構(gòu)方面取得突破，正在攻克硬角蛋白的三維結(jié)構(gòu)。

欲人工合成羚羊角先要搞定硬角蛋白

中藥中使用的羚羊角成分，能不能效仿人工麝香，人工合成出來？

據(jù)藥典記載，羚羊角有平肝息風、清肝明目、散血解毒等功效。而要想人工合成羚羊角的有效成分，則需要解答羚羊角的這些功效具體是由哪些分子帶來的。

也就是說，人工合成之前，先要對天然品進行解構(gòu)。人工麝香就是先發(fā)現(xiàn)了天然麝香中的抗炎大分子類成分，然后研制出替代品芳活素，以及合成重要原料麝香酮、海可素等。

團隊通過解構(gòu)天然羚羊角發(fā)現(xiàn)，硬角蛋白是羚羊角中具有獨特療效的物質(zhì)。“我們發(fā)現(xiàn)硬角蛋白很‘嬌氣’，不同的時間、溫度、濕度都會影響它的三維結(jié)構(gòu)。”庾石山說，這也是為什么羚羊角的人工合成會更加困難。

硬角蛋白是一類特殊蛋白，難溶于水和有機溶劑，研究其三維結(jié)構(gòu)，是目前國際上在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析中最具挑戰(zhàn)性的課題之一。結(jié)構(gòu)生物學家在解析其結(jié)構(gòu)研究中，需要探究硬角蛋白在羚羊角內(nèi)的形成機制、調(diào)控與代謝機制等問題。

“羚羊角的硬角蛋白如何發(fā)揮治療作用的，是又一個亟待攻克的難題。”庾石山說，對這些具有獨特療效的物質(zhì)干預(yù)生命過程機制的解析，為明確藥效，解析療效、毒理作用以及二者的相互影響指明了方向。

用生物技術(shù)研發(fā)瀕危藥物人工替代品

據(jù)《國家重點保護野生藥材物種名錄》等資料統(tǒng)計，我國瀕危動物藥材有羚羊角、穿山甲片、犀角、虎骨等17種。

從2012年“活熊取膽”登上熱搜到2020年穿山甲被移出藥典……中藥材中瀕危動物藥材的存量與使用之間的矛盾愈發(fā)凸顯。效法人工麝香研制出替代產(chǎn)品，成為解決這一矛盾的重要手段。

比如，我國多家科研機構(gòu)聯(lián)合企業(yè)開展了人工熊膽粉的研究，基于不同的技術(shù)路線，相關(guān)研究對天然熊膽粉中的有效物質(zhì)進行了摸索，通過酶工程技術(shù)、生物轉(zhuǎn)化技術(shù)、優(yōu)化復配技術(shù)等，在安全有效的基礎(chǔ)上，力爭實現(xiàn)人工代用品與天然熊膽粉的等效性。中國醫(yī)學科學院藥物研究所與企業(yè)合作研制的人工熊膽粉，已在2018年獲得國家臨床批件，完成的I期臨床試驗結(jié)果顯示安全性良好，目前正在全國20余家醫(yī)院進行II期臨床試驗。

參加這次香山會議的專家認為，當前合成生物學技術(shù)等新型技術(shù)的集成應(yīng)用，將大大增加瀕危藥材代用品研究的成功率；而現(xiàn)代生物學的發(fā)展，也能在分子、細胞、動物中實現(xiàn)多維度、多層面、成體系的有效成分功效評價，進而提高驗證效率，摸索出與天然瀕危藥材有效成分種類、組分、含量一致，療效等同的人工代用品。